上海交通大学医学院附属仁济医院院长，2023年中国工程院新晋院士：夏强

夏强

上海交通大学医学院附属仁济医院院长。

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

1997年毕业于复旦大学（原上海医科大学），获医学博士学位。
现担任上海交通大学医学院附属仁济医院院长、肝脏外科学科带头人、上海市器官移植研究所所长、上海器官移植与免疫工程技术中心主任、上海肝移植质控中心主任，主任医师、教授、博士生导师,上海市优秀学科带头人、上海市领军人才。

个人研究方向：

长期从事肝脏外科临床与基础研究工作，围绕终末期肝病及儿童肝脏疾病开展一系列研究，研究聚焦但不限于以下科学问题的探索：

1.肝移植免疫及术后感染机制研究
2.肝细胞移植
3.儿童罕见病发病机制研究
4.肝癌发生发展机制研究
5.肝脏器官缺血再灌注损伤机制研
6.儿童恶性肿瘤发病机制研究

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他被誉为“白开水男神”，谦谦君子，温润如玉，却三十余年深耕最艰险的生命禁区，书写了中国儿童肝移植从空白到世界领先的传奇。2023年中国工程院新晋院士名单公布，上海交通大学医学院附属仁济医院夏强教授榜上有名。

这一刻，距他在38岁时白手起家，在仁济医院几张病床上“开荒”儿童肝移植，已过去整整19年。19年来，他始终只做一件事：把孩子从死亡线上拉回来。从零起步，他带领团队完成7000余例肝移植，其中儿童肝移植超过3000例，年手术量连续十年位居世界第一；五年生存率达94%，把“世界最好”变成“中国标准”；牵头制定中国首部《中国儿童肝移植临床诊疗指南》，将经验升格为规范。就在当选院士前一周的周末，他还在用1毫米显微缝线为一名5公斤重的婴儿重建门静脉，完成全球教科书尚无答案的挑战。

当一门学科被认为“国内空白、风险极高、几无可能”时，一个人能将它带到多远？夏强，给出了答案。

夏强院士

早期教育与职业生涯

1、沉静初心，成就刀锋

1971年，安徽潜山一个公社卫生院来了一对从抗美援朝前线下来的军医夫妇，因最小的儿子夏强无人照看，只得由大他六岁的哥哥带去学校。年仅五岁半的夏强就这样坐进了小学五年级课堂，校长注意到他出奇的安静专注，破格收他入学。少年夏强并非一开始就热爱医学，他沉迷音乐，拉二胡、小提琴，是学校文工团首席。1982年选择学医，走上外科之路。他的性格安静、专注，善于长时间沉浸于一件事；他有强烈的同理心与人文关怀，做事细致缜密，又不乏坚毅果敢；这些特质，几乎为外科医生量身打造。

少年时期文艺团演出，中排右一为夏强

2、让世界看到中国的移植力量

1993年，夏强考入上海医学院，攻读博士并留在第一人民医院。读博期间，他被“世界肝移植之父”Starzl的传记深深打动，种下肝移植梦想。1999年赴奥地利进修，他悄然积累移植经验。2004年，夏强赴仁济医院创立肝脏中心，四人团队一年完成120余例手术，一举打响名号。他不止于成人手术，更挑战被视为“不治之症”的儿童肝移植。面对质疑、失败与高风险，他坚持技术突破与人文关怀并重，带领团队编制中国首个儿童肝移植诊疗指南。二十年坚守，仁济成为全球最大儿童肝移植中心，手术量与五年生存率国际领先。

仁济医院肝脏移植中心在三号楼五楼成立，前排右二为夏强

3、“院长之路”与“院士担当”

2020年，夏强临危受命，出任仁济医院党委书记，次年转任院长。四年间三年抗疫，他以外科医生的冷静和韧劲带领团队应对挑战，逐步掌握医院运行全局。作为仁济180年历史中少见的“院士院长”，他聚焦难治病攻关和临床科研协同，推动全院学科、科研基地系统梳理，提出“建设研究型医院”的宏图愿景。

他始终将培养年轻人作为己任，反对论资排辈，主动扶持80后、90后。他说，院士平台的意义，是成为后来者的贵人。他身体力行：每天6:30到岗，出门诊、上手术台、参加会议从不停歇。夏强仍是一名纯粹的医生——他最放松的地方，依然是手术室。

主要研究成果

夏强是著名儿童肝移植专家，我国儿童肝移植重要开拓者和领军者。建成世界最大儿童肝移植中心，年完成量连续十年居世界首位，5年生存率94%全球领先，建成国家肝移植医师培训基地，推动我国儿童肝移植5年生存率提高35%，年完成量增长22倍，跃居全球第一。主持国家重点研发计划和国自然重大研究计划等项目21项，以第一或通讯作者在Cell、Gut、Gastroenterology、Journal of Hepatology等国际权威期刊发表论文170余篇。主持制订首部《中国儿童肝移植临床诊疗指南》，担任Translational Research 主编。第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖3项。

文献与引文趋势

为了方便大家学习夏强教授科研最精华的部分，本次小编只对其作为末尾通讯的重要研究成果进行盘点。

一、肝脏疾病的分子机制与治疗策略

1、揭示铁死亡参与急性肝损伤的新机制

肝脏疾病普遍伴随肝损伤与细胞死亡，终末期患者常需肝移植治疗。然而，肝移植过程中常见的缺血再灌注损伤（IRI）可严重损害肝细胞，诱发细胞死亡。铁死亡已被证实参与IRI等氧化应激相关疾病的发生，尽管其在病理过程中的作用逐渐受到关注，铁死亡的具体分子机制与生物学功能仍有待深入揭示。

2022年3月8日，上海交通大学医学院病理生理学系张晶课题组联合钟清课题组以及上海交通大学医学院附属仁济医院夏强团队在国际知名期刊Cell Death & Differentiation上发表了题为“Ubiquitin ligase E3 HUWE1/MULE targets transferrin receptor for degradation and suppresses ferroptosis in acute liver injury”的研究论文[1]。在本研究中，研究人员系统深入地解析了急性肝损伤过程中铁死亡关键蛋白转铁蛋白受体（transferrin receptor， TfR1）的泛素化修饰调控，并为临床上缓解肝移植过程中的急性肝损伤提供新的思路。

研究者发现HUWE1是一种新的急性肝损伤中铁死亡的抑制因子，HUWE1针对TfR1进行泛素化和降解，以调节铁的新陈代谢，从而调节铁死亡。该研究为靶向HUWE1-TfR1轴作为临床干预包括I/R在内的急性肝损伤的一种新策略提供了实验证据。

图1 研究机制图

2、揭示肝母细胞瘤的细胞结构和发育轨迹

肝母细胞瘤（HB）通常发生在3岁以下的儿童中，表明它可能起源于产前或非常早期产后肝组织的肝脏祖细胞。肿瘤组织的基因组分析表明，HB具有简单的基因组，几乎没有复制的拷贝数交替或遗传突变负担。尽管目前使用的HB的临床治疗已大大改善了患者的结局，但临床上治疗HB的选择仍然有限。

2022年9月4日，上海交通大学唐玉杰及夏强共同通讯在Hepatology 在线发表题为“ Single-cell Tranomics Uncovers Cellular Architecture and Developmental Trajectories in Hepatoblastoma”的研究论文[2]，该研究构建了早期人类肝实质发育的单细胞转录组图谱，并对五例肝母细胞瘤患者的肿瘤及远端肝组织进行单细胞测序，探索HB的细胞起源与层次结构。识别出七类肿瘤细胞亚群，提出一种基于细胞组成的HB分型方法，揭示HB细胞谱系既符合癌症干细胞模型，也与肝发育进程相似。结合反卷积分析，发现FACT复合物的抑制可打断MYC与SSRP1的正反馈通路，靶向CSC样的HB1-PRO亚群及高风险“Pro-Like1”亚型。

总之，该研究揭示了HB的细胞异质性和分子特征，为理解其发生机制及开发靶向治疗策略提供了重要依据。

图2 研究示意图

3、揭示门静脉血清代谢组的改变诱发肝细胞癌

肝细胞癌(HCC)是癌症死亡的第三大原因，5年生存率为50-70%，代谢物在HCC的发病机制中起着重要作用，但以往代谢组学研究多采用外周血来反映HCC患者的代谢变化，而门静脉代谢组特征尚未见报道。

2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在 Gut 在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文[3]，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇。HCC 患者的门静脉血清和 HCC 组织代谢物 DL-3-苯基乳酸、L-色氨酸、甘胆酸和 1-甲基烟酰胺水平显著高于健康对照组，这与肝功能受损和生存率低有关。另一方面，HCC 患者在门静脉和粪便样本中的亚油酸和苯酚水平低于健康对照组。亚油酸和苯酚显著抑制 HCC 增殖，推断它们具有作为保护性代谢物的抗 HCC 功能。

总之，血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用。

图3 代谢组学分析和生物学验证方法的流程图

二、肿瘤免疫调控与治疗增敏机制

1、证明UBXN9抑制RNA外泌体功能，促进T细胞控制肝脏肿瘤发生

肝肿瘤发生包括致癌激活和前恶性肝细胞在各种生物过程中自我适应，以规避细胞压力和宿主免疫控制的影响。含泛素调节X结构域蛋白（UBXN）参与某些信号通路的调控，然而，UBXN蛋白在肝癌发展中的作用尚不清楚。

2024年10月，上海交通大学夏强和刘永忠共同通讯在 Hepatology 在线发表题为“UBXN9 inhibits the RNA exosome function to promote T cell control of liver tumorigenesis”的研究论文[4]。该研究证明了UBXN9的表达在自发性肿瘤诱导的鼠肝肿瘤中以及约47.7%的患者肝细胞癌中显著减少，且与HCC患者的预后不良相关。

作者的研究结果揭示了UBXN9通过促进刺激性RNA诱导的RIG-I-干扰素信号通路来诱导抗肿瘤T细胞反应的机制，特别是在肝肿瘤发生中。针对UBXN9-RNA外切酶通路的靶向调控可能具有恢复肝肿瘤生长免疫控制的潜力。

图4 研究机制图

2、YTHDF2可促进肝细胞癌的炎症和血管异常

THDF2通过识别并结合N6-甲基腺苷（m6A）修饰的mRNA，调节这些mRNA的稳定性和翻译效率。最近的报告称为YTHDF2是能够降解两种肿瘤启动子和抑制基因的mRNA。虽然它增强了白血病干细胞的自我更新，但内源性YTHDF2在实体癌中的基本作用仍存在疑问。

2020年11月，上海交通大学夏强在Mol Cancer发表一篇“YTHDF2 reduction fuels inflammation and vascular abnormalization in hepatocellular carcinoma”的SCI文章[5]。这篇文献确定了人类肝癌标本和缺氧细胞系中m6A修饰的特征增益与mRNA表达的增加有关，在整个转录组中，这些“过度上调”的基因与癌症进展的分子重排显着相关。预测HCC患者分类和预后不良的YTHDF2的减少与这种转录编排高度相关，并促进肿瘤的生长和转移。进一步揭示由THDF2的转录抑制HIF-2α，在肾细胞癌和肝癌已被应用于靶向治疗。 HIF-2α拮抗剂（PT2385）的给药得以恢复，并需要YTHDF2来抑制炎症相关的癌症进展。总之，该文献强调了YTHDF2在HCC中具有阻断低氧诱导的表观遗传-炎症-癌症轴的保护作用。

图5 研究机制图

三、转录后调控与RNA代谢相关机制

1、报道首个mRNA内部m7G甲基化修饰识别蛋白

表观转录组研究关注RNA化学修饰对基因表达的调控，其中修饰功能常依赖特异性识别蛋白。除常见的m⁶A外，mRNA还存在m¹A、m⁵C、m⁷G等多种修饰。但目前尚缺乏对mRNA内部m⁷G修饰的特异性识别蛋白的明确鉴定，限制了其功能研究，因此识别相关蛋白具有重要意义。

2023年6月27日，美国希望之城国家医疗及上海交通大学医学院附属仁济医院的夏强教授合作，在Cell上发表题为“QKI shuttles internal m7G-modified transcripts into stress granules and modulates mRNA metabolism”的研究文章[6]，该研究首次鉴定出QKI为mRNA内部m⁷G修饰的特异性识别蛋白，并揭示其在细胞应激状态下的调控作用。研究证实METTL1-WDR4复合体负责mRNA内部m⁷G修饰，且该修饰在细胞质中更为丰富。通过RNA pull down和质谱分析，QKI被筛选为唯一具有GA-GA基序、可特异识别m⁷G-ssRNA的蛋白。应激状态下，QKI通过识别m⁷G修饰mRNA并与G3BP1相互作用，将靶mRNA锚定于应激颗粒内，调控包括Hippo通路在内的关键基因的稳定性与翻译。总之，该研究揭示了QKI在m⁷G识别及应激颗粒mRNA调控中的新机制，并为肿瘤治疗提供潜在靶点。

图6 研究机制图

2、利用基因编辑纠正病人来源增殖肝细胞治疗遗传代谢性肝脏疾病

肝细胞是肝脏代谢功能的核心，其关键基因突变可引发严重的遗传性肝病，且目前除肝移植外缺乏有效治疗。研究发现，肝细胞具备强再殖能力，移植可在动物模型中治愈相关疾病，因此肝细胞移植被视为替代肝移植的潜在治疗方式。然而，异体肝细胞移植常因免疫排斥影响长期疗效，有效避免免疫清除已成为实现治疗成功的关键挑战。

2024年5月20日，国际学术期刊Cell Stem Cell在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究组联合仁济医院夏强院士等团队的合作研究成果：“Efficient expansion and CRISPR-Cas9-mediated gene correction of patient-derived hepatocytes for treatment of inherited liver diseases”[7]。该项研究在前期工作的基础上建立了高效的肝脏遗传代谢性病人来源的肝细胞体外培养系统，并且实现了多种病人来源肝细胞的体外长期大量扩增。在此基础上，研究人员优化和建立了CRISPR-Cas9介导的基因敲入技术，实现了在遗传代谢性疾病病人来源的增殖肝细胞中高效定点纠正病人缺陷基因。此外，基因编辑的增殖肝细胞移植可以高效整合、再殖小鼠肝脏，并成功治疗了酪氨酸血症小鼠模型，证明体外基因纠正的增殖肝细胞治疗的有效性。

总之，该研究建立了一套高效的肝脏遗传代谢性疾病病人来源肝细胞的体外培养和基因编辑技术，为人类肝脏遗传代谢性疾病的自体肝细胞治疗提供了概念上的验证。

图7 研究示意图

3、开发基于mRNA的蛋白质替代疗法

原发性高草酸尿症1型（PH1）是由于AGT酶功能缺失导致的罕见遗传性肝病，乙醛酸无法转化为甘氨酸，转而生成草酸，进而形成草酸钙结晶，累积于肾脏等器官，引发草酸中毒、终末期肾病甚至死亡。近年来，CRISPR-Cas9等基因编辑技术及mRNA介导的蛋白替代疗法在单基因病治疗中取得进展，为PH1患者提供了更有效的治疗选择和潜在治愈的可能。

2025年，上海交通大学夏强等在Science Advances（IF=11.7）在线发表了题为“Preclinical evaluation of AGT mRNA replacement therapy for primary hyperoxaluria type I disease”的研究论文[8]。该研究开发了一种基于mRNA的蛋白替代疗法，用于治疗原发性高草酸尿症1型，通过优化UTR和载体设计，构建高效表达的hAGT mRNA，并利用新型脂多聚体（LPP）提升递送效率。该mRNA在过氧化物酶体中产生功能性AGT酶，体内外实验显示其蛋白表达可持续48小时。单次2 mg/kg给药可使AgxtQ84−/−大鼠尿草酸水平降低70%，联合维生素B6治疗后草酸水平可恢复正常。该疗法还改善了PH1患者来源的肝类器官功能，具备良好安全性和应用前景。